<p>剛才有人對(duì)著你咳嗽。在飛機(jī)上。在一個(gè)晚宴上。在超市排隊(duì)時(shí)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>要是有一種&ldquo;事后&rdquo;噴鼻劑就好了，它可以消滅呼吸道病毒在你鼻子和喉嚨里的寄生能力。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在今天發(fā)表在《細(xì)胞》印刷版上的一項(xiàng)研究中，斯坦福大學(xué)病理學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授彼得&middot;杰克遜博士和他的同事們通過(guò)精確定位SARS-CoV-2 (COVID-19病毒)進(jìn)入和離開我們鼻腔細(xì)胞的途徑，使這種可能性更接近現(xiàn)實(shí)。杰克遜說(shuō):&ldquo;我們的上呼吸道不僅是肺部感染的發(fā)射臺(tái)，也是傳播給他人的發(fā)射臺(tái)。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜與加州大學(xué)舊金山分校微生物學(xué)和免疫學(xué)教授勞爾&middot;安迪諾博士共同參與了這項(xiàng)研究，這是首次從分子細(xì)節(jié)上描述COVID-19鼻腔感染。該研究的主要作者是前斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)博士后學(xué)者吳建廷博士和研究生程然，以及UCSF博士后學(xué)者Peter Lidsky博士和Yinghong Xiao博士。</p> <p>&nbsp;</p> <p><span class="h1"><strong>一條河穿過(guò)它</strong></span></p> <p><br />鼻子和氣道由主要由三種細(xì)胞組成的上皮組織組成:基底細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和多緣細(xì)胞，它們占鼻上皮細(xì)胞的80%左右。多纖毛細(xì)胞形成保護(hù)屏障，防止病毒進(jìn)入氣道。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Jackson和他的同事們放大了在多纖毛上皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的兩種結(jié)構(gòu):纖毛和微絨毛。雖然這兩種結(jié)構(gòu)都是眾所周知的，但之前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這兩種結(jié)構(gòu)與病毒如何進(jìn)入或離開氣道內(nèi)的細(xì)胞有關(guān)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>纖毛是各種細(xì)胞向外表面生長(zhǎng)的意大利面狀附屬物。單個(gè)鼻腔上皮細(xì)胞可能在其面向鼻腔的表面上擁有多達(dá)400條這樣的鞭狀鏈，它們都在持續(xù)和諧地跳動(dòng)。它們的頂部是一層薄薄的蛋白質(zhì)，叫做粘蛋白&mdash;&mdash;與粘液中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)密切相關(guān)&mdash;&mdash;在其上面是一層粘液。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說(shuō)，黏蛋白分子可以相互連接，形成類似于彈性三維鏈狀柵欄的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，防止SARS-CoV-2等較大的病毒進(jìn)入上呼吸道細(xì)胞。粘液包裹著病毒顆粒、細(xì)菌、環(huán)境碎片和細(xì)胞分解垃圾，并保持下面的細(xì)胞濕潤(rùn)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>上呼吸道上皮纖毛穿過(guò)這層黏液，它們同步的搏動(dòng)產(chǎn)生一種波，推動(dòng)黏液及其被包裹的顆粒，就像一條緩慢流動(dòng)的河流，到可以咳出或被吞咽和消化的地方。</p> <p>&nbsp;</p> <p>幾乎所有動(dòng)物細(xì)胞的另一個(gè)共同特征是微絨毛，從細(xì)胞表面延伸出來(lái)的小刺，就像小手指一樣。微絨毛可以抓取和運(yùn)輸亞細(xì)胞顆粒和囊泡。</p> <p><br />為了近距離觀察病毒感染初期發(fā)生了什么，杰克遜和他的同事們使用了一種復(fù)雜的組織培養(yǎng)方法來(lái)產(chǎn)生他們所謂的氣道上皮類器官，它模擬正常的氣道。雖然缺乏血管和免疫細(xì)胞，但這些類器官完全概括了鼻上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，包括完整的黏液-黏液層和發(fā)育良好的多緣細(xì)胞。</p> <p>&nbsp;</p> <p>科學(xué)家們將這些培養(yǎng)物與SARS-CoV-2放在同一個(gè)培養(yǎng)皿中進(jìn)行接種。通過(guò)光學(xué)、電子顯微鏡和免疫化學(xué)染色，他們監(jiān)測(cè)了上皮細(xì)胞的病毒進(jìn)入、復(fù)制和退出。</p> <p><br />只有纖毛細(xì)胞被感染。電子顯微鏡顯示病毒最初只附著在纖毛上。在類器官與SARS-CoV-2孵育6小時(shí)后，許多病毒顆粒從頂端往下散布在纖毛的兩側(cè)。即使接種24小時(shí)后，病毒也只在少數(shù)細(xì)胞中復(fù)制。大規(guī)模復(fù)制需要48小時(shí)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>SARS-CoV-2在現(xiàn)實(shí)生活中也需要整整一兩天才能開始全面復(fù)制。</p> <p>&nbsp;</p> <p>通過(guò)降低鼻腔上皮細(xì)胞中對(duì)纖毛形成至關(guān)重要的蛋白質(zhì)水平，纖毛被耗盡，嚴(yán)重減緩了SARS-CoV-2感染。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說(shuō):&ldquo;很明顯，人類纖毛鼻上皮細(xì)胞是SARS-CoV-2進(jìn)入鼻上皮組織的主要部位。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員懷疑感染的延遲是由于病毒必須通過(guò)氣道黏液-粘蛋白屏障，他們用一種粘蛋白選擇性酶處理氣道類器官，這種酶可以分解粘蛋白網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)格。杰克遜說(shuō)，它在24小時(shí)內(nèi)加速了病毒的進(jìn)入，從&ldquo;幾乎無(wú)法檢測(cè)到&rdquo;到&ldquo;很容易檢測(cè)到&rdquo;，他的結(jié)論是，消除這種網(wǎng)狀物中的粘蛋白可以阻止網(wǎng)狀物阻止類器官的SARS-CoV-2感染。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在患有原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙的罕見(jiàn)疾病的患者中，他們的纖毛搏動(dòng)能力受損或不再同步，粘液流動(dòng)失去了方向性。</p> <p>&nbsp;</p> <p>在這些患者產(chǎn)生的氣道類器官中，病毒附著在纖毛上的情況與正常細(xì)胞相似。接種24小時(shí)后，細(xì)胞侵染率與正常感染細(xì)胞相似?？雌饋?lái)正常的微絨毛豎立在細(xì)胞表面。</p> <p>&nbsp;</p> <p>但在48小時(shí)后，SARS-CoV-2感染的細(xì)胞總數(shù)要少得多&mdash;&mdash;它只能感染周圍的細(xì)胞&mdash;&mdash;這表明，一旦SARS-CoV-2開始在被感染的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，病毒依靠充足的粘液流動(dòng)來(lái)幫助它在整個(gè)上呼吸道傳播。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜于2020年5月與他人合著的《自然&middot;通訊》研究表明，經(jīng)典的sars - cov -2結(jié)合細(xì)胞表面分子或受體ACE2集中在鼻上皮細(xì)胞的纖毛上。這項(xiàng)新的細(xì)胞研究表明，SARS-CoV-2通過(guò)該受體與上皮纖毛結(jié)合。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說(shuō)，從那里，病毒可能以以下兩種方式之一滑過(guò)黏液-黏液屏障:一種是跳房子式地從纖毛一側(cè)跳下來(lái)，從一個(gè)ACE2分子跳到下一個(gè)分子，直到到達(dá)細(xì)胞的主體，在那里與細(xì)胞膜融合并爬進(jìn)去;或者通過(guò)插入纖毛，乘坐內(nèi)部貨運(yùn)電梯到達(dá)細(xì)胞體。</p> <p>&nbsp;</p> <p>&ldquo;一旦病毒通過(guò)了這道屏障。&rdquo;他說(shuō)，&ldquo;它就可以在底層細(xì)胞中自由復(fù)制。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員還發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2一旦進(jìn)入細(xì)胞，就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)酶的活動(dòng)，導(dǎo)致微絨毛擴(kuò)大和分枝，就像瘋狂的仙人掌植物一樣，直到它們的尖端伸出粘液屏障之上。他們的數(shù)量在增加。接種疫苗24小時(shí)后，許多改變的微絨毛，通常不到纖毛的一半長(zhǎng)度，已經(jīng)變成了巨大的、分枝的、樹狀的結(jié)構(gòu)，有纖毛的大小或更大，它們被附著的病毒顆粒裝飾著，這些病毒顆?？梢赃M(jìn)入黏液-黏液層，在那里它們可以沿著黏液河漂流，感染其他更遠(yuǎn)的細(xì)胞。</p> <p>&nbsp;</p> <p>研究人員在細(xì)胞中精確定位了由SARS-CoV-2感染大量開啟的酶，這些酶導(dǎo)致了微絨毛的轉(zhuǎn)化。抑制這些酶使這種變異停止，并大大減少了病毒向其他細(xì)胞的傳播。</p> <p>&nbsp;</p> <p>一劑噴霧就能把他們都綁起來(lái)?</p> <p><br />Jackson和他的同事們將呼吸道類器官與另外兩種呼吸道病毒&mdash;&mdash;現(xiàn)在激增的呼吸道合胞病毒和不太常見(jiàn)的副流感病毒&mdash;&mdash;以及BA.1(一種omicron菌株的變種)中的任何一種孵卵，得到了類似的結(jié)果。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Omicron的傳染性更強(qiáng)，正如預(yù)期的那樣，它比用于其他SARS-CoV-2實(shí)驗(yàn)的舊菌株更快地感染呼吸道器官多纖毛細(xì)胞。但抑制病毒進(jìn)入或退出氣道細(xì)胞仍然被證明是有效的，即使是對(duì)這種高傳染性變異。</p> <p>&nbsp;</p> <p>Jackson說(shuō)，這些病毒進(jìn)入機(jī)制可能是許多呼吸道病毒的普遍特征。</p> <p>&nbsp;</p> <p>這一發(fā)現(xiàn)為一種鼻用藥物確定了新的靶點(diǎn)，這種藥物可以通過(guò)阻止纖毛運(yùn)動(dòng)或微絨毛肥大，甚至可以防止未知的呼吸道病毒&mdash;&mdash;比如你在大流行中遇到的那種&mdash;&mdash;在你的鼻子或喉嚨里安家。</p> <p>&nbsp;</p> <p>杰克遜說(shuō)，這些實(shí)驗(yàn)中使用的物質(zhì)可能被優(yōu)化用于呼吸道病毒暴露后不久的鼻腔噴霧劑，或作為預(yù)防藥物。</p> <p>&nbsp;</p> <p>他說(shuō):&ldquo;用局部應(yīng)用的短時(shí)藥物延遲病毒的進(jìn)入、退出或傳播，將有助于我們的免疫系統(tǒng)趕上并及時(shí)到達(dá)，阻止全面感染，并有望限制未來(lái)的大流行。&rdquo;</p> <p>&nbsp;</p> <p>來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校、東京產(chǎn)經(jīng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院和德克薩斯生物醫(yī)學(xué)研究所的其他研究人員對(duì)這項(xiàng)工作做出了貢獻(xiàn)。</p> <p>&nbsp;</p> <p>該研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資助(資助R01DK127665, R01HD085901, R01GM121565, P30DK116074, R01AI149672-01, U54-CA209971, R01 AI36178, AI40085, P01 AI091575, 5T32GM007276和1S10RR026780-01)，斯坦福糖尿病研究中心，快速撥款，比爾和梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)，國(guó)防高級(jí)研究項(xiàng)目局，加州再生醫(yī)學(xué)研究所，斯坦福響應(yīng)創(chuàng)新規(guī)模授權(quán)，以及斯坦福婦幼健康研究所。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學(xué)態(tài)度觀點(diǎn)。</p> </blockquote>